FDA授予5个药物孤儿药地位 包括1款基因疗法

文章来源：新浪医药新闻    编译：newborn

美国食品和药物管理局近日授予了5个药物孤儿药地位，分别为：（1）Orphazyme公司的新型口服热休克应激反应诱导剂arimoclomol，治疗包涵体肌炎（IBM）；（2）Krystal Biotech公司的基因疗法KB103，治疗营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）；（3）Achillion公司的首创口服补体因子D抑制剂ACH-4471，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；（4）Retrotope公司的化学修饰多不饱和脂肪酸RT001，治疗磷脂酶2G6（P2G6）相关的神经退行性疾病（PLAN）；（5）iVeena公司滴眼液型、非手术、非激光医用交联剂IVMED-80，治疗圆锥角膜病。

1、arimoclomol：帮助错误折叠蛋白恢复正常功能

arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物，该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂，口服后能分散到全身，包括大脑。arimoclomol通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体（lysosomes），将这些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质可能是导致多种疾病和症状的原因。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。

目前，arimoclomol正被开发作为一种潜在疗法，用于4种罕见病的治疗，包括：2种神经肌肉疾病（散发性包涵体肌炎[sIBM]，肌萎缩性侧索硬化症[ALS]）和2种溶酶体贮积症（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈谢病[GD]）。在欧盟，arimoclomol于2016年被欧洲药品管理局（EMA）授予了治疗sIBM的孤儿药地位。sIBM是一种神经肌肉疾病，也是最常见的一种消耗性肌肉疾病，影响患者的晚期生活，通常在50岁之后。目前，美国和欧洲的sIBM患者总数尚未阐明，但据保守估计，在7000-15000例。目前，该病还没有有效的治疗方法。

Orphazyme是丹麦的一家生物制药公司，专注于开发创新药物用于罕见的蛋白质错误折叠疾病的治疗。该公司成立于2009年，其平台是基于热休克蛋白（HSPs）的早期科学发现。当前，arimoclomol正处后期临床开发，其中，治疗sIBM和ALS处于II/III期，治疗NPC处于III期，治疗GD处于II期。Orphazyme公司计划在2020年底完成3个II/III期注册研究，并提交首个上市申请文件。

2、KB103：轻松穿透人体皮肤，递送功能性基因

Krystal Biotech公司是一家基因治疗公司，KB103是该公司的先导候选药物，目前处于临床前开发，用于DEB的治疗。KB103是一种被工程化改良的HSV-1载体，利用Krystal公司专有的皮肤靶向递送平台STAR-D，直接向患者分裂和不分裂的细胞中递送功能性的人类COL7A1基因。Krystal公司改良的HSV-1是一种复制缺陷性非整合型病毒载体，与其他病毒载体相比能够更有效地穿透皮肤细胞，同时具有很高的有效荷载容量，使其可以容纳大的基因或多个基因，此外，该载体的低免疫原性使其成为直接和重复递送至皮肤的合适选择。

目前KB103在DEB动物模型中已获得积极的药理学数据，Krystal公司计划在2018年提交KB103的实验性新药申请（IND）。

DEB是一种无法治愈的、往往致死性的皮肤起泡疾病，该病是由于皮肤中缺乏胶原蛋白引起。该病是由于编码VII型胶原COL7的基因发生突变所致。COL7是锚定纤维中的一个主要成分，将表皮锚定至真皮，并提供正常的结构粘连作用。在DEB患者中，COL7缺乏引起真皮层起泡，导致表皮与真皮分离。这使得皮肤非常脆弱，轻微的摩擦或敲击即可起泡或致皮肤脱落，给患者带来难以言喻的痛苦。

DEB中最严重的形式是隐性DEB（RDEB），这是由于COL7A1基因无效突变引起。DEB也存在显性DEB（DDEB），这是一种病情较轻的类型。目前，还没有能够有效影响病情预后的药物，在临床上，该病的标准护理是姑息治疗。目前，Krystal公司正开发KB103用于DEB患者的治疗，包括RDEB和DDEB。

3、ACH-4471：靶向抑制补体替代途径（AP）的激活

ACH-4471是Achillion公司的先导药物，目前正处于II期临床开发，用于PNH的治疗。值得一提的是，EMA孤儿药委员会近日也发布了积极建议，推荐授予ACH-4471治疗PNH的孤儿药地位。

ACH-4471通过强效、高度特异性靶向抑制补体因子D，调制补体的AP，该药有望提供一种新的、在药理学上具有差异化的方法，治疗补体系统疾病，包括PNH和C3肾小球病（C3GN）。PNH是一种获得性、危及生命的罕见血液疾病，其特征是破坏红细胞（溶血性贫血）、血凝块（血栓形成）和骨髓功能受损，以及罹患白血病的风险。根据NIH的统计，PNH在人群中的发病率为500万分之一。

PNH被认为是由于基因突变导致原本正常存在于红细胞（RBCs）表面与AP相互作用的受体缺失。在PNH患者中，补体系统的AP通常功能正常，但PNH患者RBC上缺乏关键的受体CD55和CD59，导致AP将这些细胞视为外来物并在循环系统中通过溶血作用（血管内溶血）将其摧毁。补体因子D是AP的一个关键蛋白，抑制补体因子D有望控制AP的活动。此外，这种作用机制还代表了一种潜在的独特治疗方法，控制与C5靶向治疗PNH相关的血管内溶血和血管外溶血。临床前研究表明，ACH-4471能够有效抑制补体AP的激活，大幅降低溶血并阻止C3b片段在PNH患者RBC上的沉积。

4、RT001：治疗罕见神经肌肉退行性疾病

RT001是Retrotope公司的先导药物，目前正开发用于罕见神经肌肉疾病的治疗，包括婴儿神经轴索营养不良（INAD）、非婴儿期发病的PLAN、PLA2G6诱导的年轻发病型帕金森病（YOPD）。

RT001是一种可口服的化学稳定不饱和脂肪酸，可抵御线粒体和细胞膜的脂质过氧化作用，稳定线粒体和细胞膜免受攻击并恢复细胞健康。Retrotope公司发现，脂质过氧化作用，即线粒体和细胞膜中的脂质自由基降解，可能是导致广泛的退行性疾病的原因。自由基攻击并降解多聚不饱和脂肪酸（PUFAs），后者是线粒体和细胞膜中的重要组成部分。Retrotope公司还发现，这些脂肪的降解产物在许多退行性疾病中可产生毒性级联反应。

Retrotope公司是一家私人持有的临床阶段生物制药公司，该公司已创造了一类新的药物，来治疗退行性疾病。这类药物为化学稳定的必需营养素，目前正调查治疗多种难治性疾病，如帕金森病、老年痴呆症、神经肌肉疾病、视网膜病变的治疗。

5、IVMED-80：首个滴眼液型医用交联剂，加强角膜生物力学

IVMED-80由iVeena公司开发，该药是首个滴眼液型、非手术、非激光治疗药物，用于角膜的医用交联，目前正开发用于圆锥角膜病（keratoconus）治疗。该病是一种退行性疾病，导致角膜变薄并逐步形成为圆锥形，这会严重扭曲视力，并可能导致角膜移植。IVMED-80是一种日常应用的非侵入性专用滴眼液，可加强角膜的生物力学，该药通过每日滴眼给药，将为治疗圆锥角膜提供另一种极具吸引力的治疗选择。

iVeena是一家专注于开发创新眼科产品的生物制药公司，利用其专有的囊内药物递送平台，提高药物在眼前段、眼后段的生物利用度。其先导产品IVMED-10通过递送地塞米松治疗白内障术后疼痛和炎症并预防与白内障摘除相关的视网膜增厚。

目前，iVeena公司已完成先导产品IVMED-10的试点临床试验，正在准备将另2个产品推进至临床，包括IVMED-80和IVMED-20，后者预防与白内障相关的视网膜增厚。